开年以来，小核酸药物领域迎来超过60亿美元的合作项目。业内人士称小核酸药物正在成为国产创新药的下一个爆点。数据显示，小核酸药物以近300%市场规模年复合增长率吸引着君实生物、恒瑞医药、成都先导和悦康医药等头部药企加速入场。

　　去年4月君实生物开启一项ANGPTL3 siRNA药物临床，成为率先探索小核酸药物的创新药企。此外，恒瑞医药也在2023年启动了siRNA药物HRS-5635的临床试验。分析人士表示，小核酸药物作用于表达蛋白的上游过程，不受靶点成药性的限制，有望成为继小分子化药和抗体药物后第三类药物。

　　▌60亿美元投资“砸向”小核酸药物 A股医药龙头君实生物、恒瑞医药等跑步入场辉瑞、默克接连退出小核酸药物研发前景堪忧？

　　作为一种新兴的药物形式，2024年国产小核酸药物迎来开门红。1月3日，苏州瑞博生物及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰就其治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的小核酸创新疗法，达成总交易金额超过20亿美元的合作协议。1月7日，舶望制药宣布已与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。

　　公开资料显示，核酸药物是一种从基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的治疗方法。不同于传统的小分子或者单抗药物，核酸药物成分由特定序列的核苷酸构成，利用核酸分子的翻译或调控功能从疾病源头进行干预，与传统药物相比兼具“治标治本”功能。

　　从市场前景看，据弗若斯特沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.01亿美元增长至2022年近38亿美元，复合增长率达295%，呈现井喷式发展。根据Evaluate Pharma和BCG统计分析，预计2024年全球小核酸药物市场规模将会达到86亿美元。

　　对于前景极大的小核酸药物市场，君实生物、信达生物、恒瑞医药等头部药企已经抢先布局。去年4月，君实生物开启了一项ANGPTL3 siRNA药物临床，成为率先探索小核酸药物的创新药企。无独有偶，恒瑞医药也在2023年启动了siRNA药物HRS-5635的临床试验。同样看中小核酸药物的还有华东医药和信达生物，它们均与圣因生物达成合作，切入小核酸药物研发领域。

　　除这些头部药企外，圣诺医药拥有自研递送系统——多肽纳米颗粒，同时公司也有多款siRNA药物进入临床；腾盛博药、悦康药业、石药集团、成都先导等上市公司也均在小核酸药物领域有较深积累。

　　分析人士表示，小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点，作用于表达蛋白的上游过程。不受靶点成药性的限制，治疗前景无疑更加广阔，有望成为继小分子化药和抗体药物后第三类药物。

　　不过值得注意的是，随着小核酸药物获得行业关注加大，其核心技术面临的挑战也不断涌现，不少医药巨头退出了该领域。2006年默克花11亿美金收购Sirna Therapeutics，却在2011年离场；辉瑞和Abbott也在2011年放弃了RNAi药物研发项目；罗氏在花了5亿美元后宣布退出RNAi研究。

　　分析人士指出，目前基于核酸药物的治疗仍面临许多挑战，包括脱靶效应、疗效、半衰期、递送、免疫应答和毒性等。尽管许多基于寡核苷酸的药物通过序列特异性相互作用和/或触发特异性酶活性与其靶mRNA结合，但它们的脱靶效应始终存在并且是浓度依赖性的。而通过核酸药物的不同化学修饰或有效递送系统的应用来提高其对核酸酶的稳定性，可能会牺牲核酸药物的功效。